逍遥法外的伪君子：HER2 阳性前列腺癌

从前 10 年里，学者们对激素受体特征性腺体癌和三阴腺体癌（BC）值得注意的分子结构设计形态完成了大量研究课题，提出批评了相应将的组织学学/致病组化（IHC）变异，但这种分型不一定限于 HER2+（cHER2+）BC。cHER2+ BC 是一种病因经常性的病症，形态是 HER2 受体过暗示和/ HER2 等位基因倍增，抗 HER2 致病首歌曲妥凤类药物疗程直接。虽然可以根据 HER2 静止状态状态来确定 cHER2+ BC 变异，但 HER2 只是 BC 众多等位基因变动里相当大的一另有，当使用分子结构设计分型时，无论 cHER2+静止状态状态如何，不一定完全相同的 BC 分子结构设计变异（luminal A、 luminal B、高含量 HER2 的 [HER2e]、 二阶的集的、 偏高暗示 claudin 的）总是包括各自多样的生态学机能和诊疗结果，cHER2+的分型病因主导作用似乎消失了。在 cHER2+一新，特定的分子结构设计变异如何假设首歌曲妥凤类药物疗程否获利，今日异议一比不多一无所知。葡萄牙的 Castillo Dr在 Oncotarget 杂志上发文，为基础其自身研究课题发现，提出批评了取而代之的假说框架，即根据分子结构设计形态对 cHER2+ BC 较重取而代之分类，假设首歌曲妥凤类药物疗程催化。二阶的集-HER2+变异在所有 cHER2+ BCs 里病因糟糕混合性 BC 变异似乎对首歌曲妥凤单受体质发病毒性，因为它既有 HER2 过暗示/倍增，也有二阶的集分子结构设计背景，尚不清楚哪个 IHC 徽章（如 CK5、CK5/6、CK14、CK17 和/EGFR）之另有或是牵头可以指明定义二阶的集 BC。Chung 早先分析报告 97 例 1-3 期 HER2+ BC 病征，至少 37% 暗示一种二阶徽章，根据徽章暗示可能发现 15% 的 CK5/6+/HER2+ BC、8% 的 CK14+/HER2+ BC 和 34% 的 EGFR+/HER2+ BC。该团队曾媒体报道在 131 例 HER2+里，如果只参考 CK5/6 或 CK14 的暗示可能，9% 为二阶-HER2+特异性。一项大型研究课题纳入了 713 例激素受体阴袭性 BC，8% 为二阶-HER2+流感，暗示 HER2 和任一二阶徽章 CK5/6、CK14 或 EGFR。Castillo 早先媒体报道了 152 例 HER2+原发肆虐性穿孔 BC，根据否暗示二阶徽章 CK5/6，16% 的 cHER2+流感为二阶-HER2+特异性。Prat 使用分子结构设计统计数据对 BC 分型，一共纳入 1700 余例从未接受过首歌曲妥凤类药物疗程的病征，cHER2+ BC 里二阶的集变异 14.1%，二阶的集变异里 cHER2+者约 14.4%，二者很相似。cHER2+里 HER2e 和二阶的集变异的 HER2 等位基因和受体暗示显著高于 luminal 变异。研究课题得出完全一致确实即所有 HER2+变异里，二阶-HER2+病征无病生由此可知和总生由此可知糟糕，甚至比整体肆虐性的二阶的集 BC 还要一比。cHER2+ BCs 里二阶的集特异性对首歌曲妥凤类药物疗程催化糟糕现已证明二阶-HER2+特异性是极具肆虐性的 cHER2+ BC，Castillo Dr的研究课题里纳入 69 例 HER2+病征接受含首歌曲妥凤类药物的除此以另有/取而代之除此以另有疗程，二阶-HER2+特异性是单独病因徽章，TTF 更为一比，首次推断出二阶-HER2+病征不能从首歌曲妥凤类药物牵头化学疗法的疗程里获利。Chung 早先证明 CK5/6 和 EGFR 暗示是 HER2+ BC 首歌曲妥凤类药物疗程病因一比的徽章。与其它分子结构设计变异相比，二阶的集变异对化学疗法催化较一比，但二阶-HER2+首歌曲妥凤类药物牵头除此以另有性化学疗法疗程后中风率却更为高，这应将当看作是 cHER2+二阶受体暗示引致首歌曲妥凤类药物病毒性。Chung 从未能指明 CK5/6 假设病毒性的界值，但 Castillo Dr的研究课题建立了以 10%CK5/6 特征性作为假设首歌曲妥凤类药物病毒性的界值，上述研究课题都是基于 2007 年 Harrys 的研究课题结果，该研究课题证明 HER2+主因暗示与二阶的集特异性就其等位基因时（如二阶角受体），对术前首歌曲妥凤类药物牵头长春瑞滨疗程病毒性。二阶-HER2+ 混合性变异会有多种 CSC 就其的首歌曲妥凤类药物病毒性系统大量文献论及了首歌曲妥凤类药物病毒性的似乎系统，这些病毒性系统与病毒性前列腺癌小鼠会（CSCs）分享了很多完全相同的徽章和路径途径。整体肆虐性二阶的集 BC 包括多样化的 CSC 的集形态，因此提出批评在二阶-HER2+病症里，二阶徽章、减缓的 CSC 活性、首歌曲妥凤类药物病毒性在在似乎发挥主导作用自证联络。Castillo Dr的研究课题以及其它研究课题证明首歌曲妥凤类药物病毒性的二阶-HER2+细胞会会有了大量已知的首歌曲妥凤类药物病毒性系统，彼此在在互有抗拒（图 1），这些病毒性系统的极其重要载体与 CSCs 密切就其。

图 1 二阶-HER2+（Basal-HER2+）BC 会有了大量首歌曲妥凤类药物病毒性系统，彼此间有抗拒，与 CSCs 密切就其。

体另有研究课题已证明上述推测，如果要在实践里证明 CSCs 在首歌曲妥凤类药物病毒性里的主导作用，首先应将认可首歌曲妥凤类药物持续性至少另有与同样类似物仰赖性 HER2+里的 CSCs 有关。即使在不够 HER2 过暗示/倍增的可能下 HER2 受体看起来仍是 BC 里 CSCs 的极其重要涡轮机因素，这似乎是除此以另有性首歌曲妥凤类药物疗程 cHER2 特征性 BC 直接的主因。因为二阶-HER2+在首歌曲妥凤类药物和其它抗 HER 疗程（如拉帕替尼）时仍继续繁殖，如果首歌曲妥凤类药物直接的分子结构设计基础与 CSC 类似物仰赖就其，那么最同样的确实就是首歌曲妥凤类药物病毒性 HER2+ CSCs 只发挥主导作用以二阶-HER2+ BC 里，不发挥主导作用以其它 HER2+特异性里。这反之亦然 HER2+ CSCs 不一定是完全一致的，如果便考虑到 BC 里 CSC 的集细胞会还有着特性，那就更为需要认识哪些 HER2+ CSCs 才是真正完全一致的群体。前面提出批评一个 cHER2+对首歌曲妥凤类药物疗程催化的假设方案，需要牵头 BC 变异在在的分子结构设计一比异完成审核。分子结构设计变异、CSCs 静止状态状态和 HER2+ BC：便探究 cHER2+的病因和假设主导作用腺体 CSCs 看起来有二种不一定完全相同但又可互引的静止状态状态，即粘液-在在充质（EM）的集静止状态状态，粘液的集静止状态状态暗示醛脱氢酶（ALDH），在在充质的集静止状态状态暗示 CD44+CD24-/low 致病特异性，不一定完全相同的 CSC 群体可以在不一定完全相同 BC 分子结构设计变异由此可知，但生产量波动很大。 HER2e 和 luminal B BC 里发挥主导作用更为多暗示 ALDH 的 E-CSCs，而二阶的集和偏高 claudin BC 里发挥主导作用更为多的 CD44+CD24-/low M-CSCs。E-CSCs 的等位基因暗示静止状态状态与 luminal 小鼠会一的集，而 M-CSCs 的等位基因暗示静止状态状态与也就是说腺体二阶小鼠会完全一致。在不一定完全相同 BC 分子结构设计变异不一定完全相同等位基因一新，牵头表现型学和微环境因素比对每个 cHER2+的 CSC 特异性。的每个分子结构设计变异与 cHER2+组合后，一个极端是 HER2e/cHER2+一比不多不够 CD44+CD24-/low M-CSCs，另一个极端是二阶/cHER2+和偏高 claudin/cHER2+里高含量 CD44+CD24-/low M-CSCs，ALDH 暗示的 CSCs 和 CD44+CD24-/low CSCs 的一比别能推论混合性 cHER2+变异的诊疗表现和首歌曲妥凤类药物持续性的一比别。另一方面 HER2e/cHER2+和 luminal B/cHER2+变异里高含量暗示 ALDH 的 E-CSCs，引致 ALDH 和 HER2 过暗示 ，这似乎是此类诊疗结果一比的主因。首歌曲妥凤类药物的持续性与增大 HER2+ BC 里 ALDH 特征性细胞会有关，HER2e/cHER2+和 luminal B/cHER2+ BC 是混合性特异性，因此从首歌曲妥凤类药物疗程里获利较大（图 2）。

图 2 假设 cHER2+对首歌曲妥凤类药物疗程催化的取而代之假说，需要为基础 BC 的分子结构设计变异（CL: 偏高 Claudin-low；HER2E: 高含量 HER2 的；MET: 在在充质-粘液转化成；EMT：粘液-在在充质转化成）。

如果 HER2e/cHER2+和 luminalB/cHER2+ BC 变异以暗示 ALDH 的 E-CSCs 为主，那么在 luminal A/cHER2+变异里暗示 ALDH 的 E-CSCs 就应将该很少，这个数学方法可以推论为什么小另有 cHER2+ BC 病征即便不使用疗程病因也很好。另一方面高含量 CD44+CD24-/low M-CSCs 与二阶/cHER2+特异性整体肆虐性的诊疗处理过程就其，因为 CD44+CD24-/low 细胞会能倡导在在充质就其的 BC 方面，同时因其在在充质形态引致对首歌曲妥凤类药物整体病毒性，二阶/cHER2+和偏高 claudin/cHER2+ BC 是首歌曲妥凤类药物疗程获利最少的特异性。粘液/在在充质 CSC 细胞会静止状态状态互引与首歌曲妥凤类药物病毒性：假设 cHER2+的诊疗行为Castillo Dr的假说是 CSC 因素首歌曲妥凤类药物对 cHER2+的持续性，但前提是腺体 CSCs 有着特性，无需粘液的集（ALDH+）和在在充质的集（CD44+CD24-/low）静止状态状态彼此间转化。这种互相转化赋予了 cHER2+肆虐、播散、转移位点一处繁殖的意志力，并便次暂时了每个混合性 cHER2+变异的病因。一般来说 CSCs 从首歌曲妥凤类药物尖锐的粘液的集静止状态状态可以转化被选为首歌曲妥凤类药物病毒性的在在充质的集静止状态状态，这的集 cHER2+对首歌曲妥凤类药物的疗程催化有着特性，并便次暂时了每个 cHER2+变异假设疗程催化的价值。需要反驳 CSCs 二种静止状态状态转化成的特性比起在不一定完全相同 cHER2+分子结构设计变异里不一定完全一致：luminal 源自的 cHER2+ BC 因为不够粘液的集静止状态状态而难治，但还能治；而二阶/cHER2+和偏高 claudin/cHER2+ BC 则因天生有着在在充质的集静止状态状态而更为难治。这个数学方法很更容易与现有首歌曲妥凤类药物病毒性系统兼容，即病毒性由粘液-在在充质（EMT）转化成共由此可知现象涡轮机。JIMT-1 是首个 HER2+原发首歌曲妥类药物病毒性的商用细胞会株，高含量 CD44+CD24-/low 静止状态状态细胞会。而且首歌曲妥凤类药物病毒性的二阶/HER2+ JIMT-1 细胞会暗示 CD44+CD24-/low M-CSC 的集表面会徽章会随时在在波动。偏高代细胞会涵盖≈10% CD44+CD24-/low 致病特异性细胞会，而多代细胞会则≈80% CD44+CD24-/low 细胞会，便现了高含量 CD44+CD24-/low 变异的形态， HER2 特征性偏高 claudin BC 变异有着上述形态。HER2+细胞会发生 EMT 后显现出 luminal 特异性向偏高 claudin 特异性转化成，发生首歌曲妥凤类药物病毒性。不够粘液徽章（如雌激素受体和 E-cadherin）的 HER2+细胞会获得首歌曲妥凤类药物病毒性 EMT 特异性的意志力更为高，命里注定会转化被选为在在充质静止状态状态。高水平暗示 luminal 徽章的 HER2+细胞会将始终持续保持对首歌曲妥凤类药物尖锐的粘液的集特异性。粘液的集和在在充质的集 CSC 在各个 cHER2+BC 分子结构设计变异里是连续波动的，其里 EMT 共由此可知现象是极其重要系统，当它重置时涡轮机 HER2 类似物疗程原发和继发病毒性。原发 EMT 形态似乎是暂时二阶/cHER2+ BC 原发首歌曲妥凤类药物病毒性的主要主因，获得性 EMT 形态引致 HER2e 和 luminal（A 和 B）/cHER2+ BC 首歌曲妥凤类药物继发病毒性，二者一相似之一处是显著增大 HER2 暗示。Castillo Dr的研究课题推测二阶/HER2+细胞会里氟化物 CD44+/CD24-/low CSC 在在充质特异性时 HER2 暗示减缓。Lesniak 的研究课题推测通过 EMT，首歌曲妥凤类药物尖锐的 luminal/HER2+细胞会共由此可知转化为首歌曲妥凤类药物病毒性的 CD44+/CD24-/low 特异性时，伴随有 HER2 显著减少。当研究课题原发和转移 HER2 暗示不完全一致性和首歌曲妥凤类药物取而代之除此以另有疗程的后续疗程时，这些结果对诊疗因素前所从未见。很显著 cHER2+的高血压病症转化被选为 HER2 特征性时，总的病因更为一比，而 cHER2+者首歌曲妥凤类药物取而代之除此以另有疗程后移出病症不必过暗示 HER2，则无中风生由此可知（RFS）更为一比。如果 HER2 波动只是催化内 HER2 暗示的值得注意，会得出首歌曲妥凤类药物对一比不多组织学缓解和转化被选为 HER2 特征性主导作用完全相同。而确实是 cHER2+持续暗示 HER2 时 RFS 更为佳，说明 HER2 特征性引致移出病症肆虐性大幅提高。二阶/cHER2+很少二阶角受体全部暗示，常常是另有特征性（二阶-luminal），呈现出棋盘的集的内值得注意。当大量克隆或细胞会簇有着高生产量二阶/在在充质特异性且 HER2 暗示减少的 CSCs 时，似乎就会显现出二阶/cHER2+对首歌曲妥凤类药物病毒性，并推论了对不一定完全相同 HER2 暗示静止状态状态的因素。HER2e/cHER2+首歌曲妥凤类药物病毒性的主因是因为显现出了 EMT 共由此可知现象，引致 CD44+/CD24-/low/偏高 HER2 特异性的在在充质克隆或细胞会簇减缓，而首歌曲妥凤类药物疗程的必需压力同的集引致首歌曲妥凤类药物病毒性的在在充质 CSCs 显现出以及 HER2 静止状态状态的转化成。

图 3 特性比起暂时了 cHER2+ BC 在粘液和在在充质 CSC 在在转化成的意志力，在不一定完全相同混合性特异性里发挥主导作用不一定完全相同，催化了对首歌曲妥凤类药物疗程催化的一比别（PRIMARY RESISTANCE: 诊疗表现病毒性；SENSITIVITY: 尖锐性；ACQUIRED RESISTANCE: 获得性病毒性）。

CSC 各种类型的特性引致首歌曲妥凤类药物疗程持续性的面对。EMT 特异性转化成引致 M-CSCs 减缓，通过增大凋亡、避免化学疗法药剂毒性损害来大幅提高 cHER2+变异的局部中风意志力。通过提高对首歌曲妥凤类药物和化学疗法病毒性的偏高凋亡 M-CSCs 生产量，某些分子结构设计变异 cHER2+进入周而复始的意志力大幅提高，可在远一处演化成微转移。疗程停止后，表现型学多的集性、路径途径微小表现型学活性以及微环境会通过 E-CSCs 主导作用，因素 M-CSCs 转化被选为凋亡静止状态状态的特性，这的集随着时在在方面可引致局部和远一处中风（BOX1）。目前有诊疗研究课题试图证明 cHER2+ BC 里，HER2 特征性 M-CSCs 因素首歌曲妥凤类药物持续性和病征生由此可知主要与二阶角受体和/转化成性 EMT 徽章的瘤内值得注意有关。体另有统计数据证明 CD44+/CD24-/low 在在充质 CSC 静止状态状态特性可以推论二阶/cHER2+ BC 取而代之发生的首歌曲妥凤类药物病毒性。Castillo Dr在研究课题里通过倡导 CD44+/CD24-/low M-CSC 的集静止状态状态转化被选为 CD24+E-CSC 的集的 CSC 静止状态状态，使得首歌曲妥凤类药物病毒性的二阶/HER2+ JIMT-1 细胞会转化被选为首歌曲妥凤类药物尖锐的细胞会。SLUG 是腺体和腺体癌繁殖发育处理过程里更为极其重要的粘液细胞会平衡因子，去除 SLUG 足以大大增大首歌曲妥凤类药物病毒性 CD44+/CD24-/low 致病特异性细胞会，而且通过减缓首歌曲妥凤类药物尖锐的暗示 ALDH 的细胞会生产量使得二阶-HER2 特征性细胞会群对首歌曲妥凤类药物疗程尖锐。二甲双胍其会的竞争者防护 CD44+/CD24-/low 细胞会也是一的集的道理，即克服二阶/HER2+对首歌曲妥凤类药物的原发病毒性，从药理学出发点背书概念：比起氟化物 CD44+/CD24-/low M-CSCs 对首歌曲妥凤类药物持续性起暂时主导作用。已发现多种可致 HER2+在在充质特异性引转的分子结构设计系统，足以克服 cHER2+ BC 的首歌曲妥凤类药物病毒性和肆虐转移。CSC 因素首歌曲妥凤类药物持续性和 cHER2+ BC 较重取而代之分类：事关疗程的必然结果不可否认虽然疗程大大有所改善，但仍有许多 cHER2+ BC 病征因为病症方面死亡，因此有所改善除此以另有/取而代之除此以另有疗程的成功率更为极其重要。险些的是无法指明的生态学徽章能可靠的假设首歌曲妥凤类药物否原发病毒性。虽然取而代之药正在研究课题，预想与含首歌曲妥凤类药物的疗程牵头可以有所改善早期病征的诊疗结果，但此时诊疗主治医师仍无法指明的指南用以解决日常兼职里遇到的可能。无论 cHER2+静止状态状态如何，不一定完全相同的 BC 变异各具多样的分子结构设计形态和生态学行为，需要前瞻性研究课题验证 cHER2+ BC 里每种分子结构设计变异否能假设首歌曲妥凤类药物疗程催化。在这种假说监督下，肆虐性二阶的集 BC 变异引致的不仅是而出名的更为一比的诊疗结果，同时也能假设对首歌曲妥凤类药物疗程催化糟糕。与今日的诊疗数学方法相反（cHER2+和 cHER2-），Castillo Dr提出批评根据 CSC 就其徽章对 cHER2+较重取而代之分类，不但可以在在接获取 CSC 因素首歌曲妥凤类药物病毒性的信息，还可以更为好的指明 BC 里 cHER2+的假设价值（BOX1）。cHER2 特征性 BC 的不一定完全相同变异可以推论某些冲突共由此可知现象，如 HER2e/cHER2-和 luminal/HER2-里首歌曲妥凤类药物疗程直接，这是因为会有了 HER2（非等位基因倍增所致）仰赖的 ALDH 过暗示的 E-CSCs；也能推论首歌曲妥凤类药物在二阶/cHER2-里为什么拒绝接受，因为会有了非 HER2 仰赖的 CD44+/CD24-/low M-CSCs。如果细胞会 ALDH 超强特征性则有着典型 E-CSCs 形态，表现为更为具肆虐性特异性，这就需要审核 cHER2+和 cHER2- BC 里，小鼠会生物徽章 ALDH 达到某个界值时否因素首歌曲妥凤类药物持续性。但需要特别超强调在混合性分子结构设计/诊疗分类实施前，至少有二个极其重要问题需要解决，这的集才能借助主治医师暂时 HER2+的疗程策略。首先首歌曲妥凤类药物尖锐粘液的集 CSC 和首歌曲妥凤类药物病毒性在在充质的集 CSC 在在的特性转化成能否推论转移时首歌曲妥凤类药物的持续性。虽然 Giordano 分析报告 HER2+转移 BC 周而复始里有细胞会（CTCs）受制于 EMT，且富于 CSC 形态，但仍需要指明在接受首歌曲妥凤类药物疗程后的 HER2+高血压 BC 里，EMT-CTCs 和 CSCs 否同的集包括病因或假设主导作用。β1 整联受体是二阶粘液细胞会的结构设计所含，可作为 CSC 徽章，含首歌曲妥凤类药物疗程后，其主因暗示是 HER2+高血压 BC 方面的单独经常性病因因素。对首歌曲妥凤单受体质发病毒性的二阶/HER2+ BC 里，结构设计性的主因暗示β1 整联受体；当首歌曲妥凤类药物尖锐 HER2+luminal 细胞会向不尖锐的 HER2-偏高 claudin 特异性转化成时，整体 N-糖基化的β1 整联受体变体的暗示重置。Castillo Dr的兼职框架假设原发二阶/cHER2+或是偏高 claudin/cHER2+特异性似乎在高血压病症里持续保持不变，而原发 luminal/cHER2+特异性发生转移进化时似乎显现出更为大比起的特异性转化成。第二指明潜在的诊疗可视的 cHER2+ BC 分组以有所改善病因和疗程计划书，特别是含首歌曲妥凤类药物疗程不获利的二阶/cHER2+和偏高 claudin/cHER2+ BC 里，应将划分变异，利于病征接受其它疗程，击垮对首歌曲妥凤类药物不尖锐的 CSC 在在充质静止状态状态的细胞会群。METTEN 研究课题是一项 II 期随机开放式多里心试验，纳入诊断为 HER2 特征性的原发 BC 病征，接受取而代之除此以另有化学疗法+首歌曲妥凤类药物±二甲双胍疗程，审核二甲双胍仰赖性首歌曲妥凤类药物病毒性 CSCs 自我更为取而代之和凋亡的意志力。取而代之的致病-药剂磺酸 T-DM1，涵盖了化学疗法药剂 DM1 和首歌曲妥凤类药物，推测了不一定完全相同的类似物首歌曲妥凤类药物病毒性在在充质 CSCs 的主导作用。CD44+/CD24-/low 细胞会有着整体内吞活性，使其对 T-DM1 更为尖锐。使用 T-DM1 疗程不仅击垮了 CD44+/CD24-/low 细胞会，而且还能阻止已变异的细胞会演化成 EMT 其会的 CSC 的集形态。T-DM1 这一非预想的类似物 CSC 在在充质静止状态状态的主导作用可以推论其持续性的主因，因为在树突状里可以看到首歌曲妥凤类药物病毒性的异种复刻二阶/HER2+ BC 细胞会对这种致病-药剂磺酸尖锐，该药已获批上市。因为 CD44+CD24-/low 在在充质的集 CSCs 包括特异的高水平内吞活性，通过致病-药剂磺酸的主导作用，不就其的 HER2 开启一种类似「特洛伊木马」的方法，无需类似物 CSC 的细胞会物较慢分发至首歌曲妥凤类药物病毒性的二阶/cHER2+ BC。IHC 法将 cHER2+ BC 分为二阶的集/cHER2+和非二阶/cHER2+变异，能提供更为好的病因和假设信息。

T-DM1 已获批疗程难治性 HER2+高血压或是局部方面期 BC，似乎会有所改善首歌曲妥凤类药物病毒性二阶/cHER2+ BC 病征的诊疗结果，依据二阶和 CSC 就其徽章的 cHER2 分类确实使 cHER2+ BC 病征获得更为好的疗程，而且取而代之分类能提供由 CSC 暂时的首歌曲妥凤类药物疗程尖锐性的信息，更为好的假设 cHER2+ BC 的治果。

BOX 1. cHER2+ BC 里 CSC 因素值得注意和首歌曲妥凤类药物病毒性BC 疗程的较大面对是显现出内值得注意，对各种前列腺癌疗程都有经常性因素，包括生物制剂如抗 HER2 致病首歌曲妥凤类药物。虽然因素内细胞会机能波动的系统仍不清楚，但有大量确实表明表现型多的集性、微小表现型学和微环境将便次暂时分子结构设计程序机能，掌控确保不一定完全相同分子结构设计变异 BC 里的 CSCs。Castillo Dr的假说指出以 CSC 进一步将的 cHER2+ BC 诊疗表现首歌曲妥凤类药物病毒性里，表现型学和非表现型学系统对每种分子结构设计变异的 cHER2+ BC（如 luminal A/cHER2+、luminal B/cHER2+、HER2e/cHER2+、二阶/cHER2+和偏高 claudin/cHER2+）的值得注意演化成都有借助。cHER2+ BC 里 CSC 有关的值得注意发生系统1. cHER2+ BC 的细胞会源自和等位基因可能 cHER2+ BC 的每个分子结构设计变异都有不一定完全相同的细胞会源自（如腺体小鼠会、双能前线粒体会、luminal 前线粒体会、后期 luminal 前线粒体会以及进一步变异的 luminal 细胞会），这代表人 cHER2+的繁殖发育阻滞期受制于不一定完全相同的变异收尾，换言之某种各种类型的也就是说腺体细胞会在某个特殊收尾发生了恶性转化成。除了不一定完全相同的细胞会源自，cHER2+ BC 的不一定完全相同分子结构设计变异与不一定完全相同的等位基因静止状态状态就其，除了发挥主导作用 HER2 主因暗示/倍增另有，每种分子结构设计变异的 cHER2+ BC 都有其多样的等位基因静止状态状态。例如 luminal A/cHER2+ BC 最常见的表现型学变动是 PI3K 路径途径重置等位基因，而二阶 cHER2+和偏高 claudin/cHER2+ BC 一比不多总是发挥主导作用 TP53 等位基因和 PTEN 的等位基因波动。2. cHER2+ BC 里首歌曲妥凤类药物尖锐性和病毒性 CSC 各种类型的波动 cHER2+不一定完全相同变异的不一定完全相同等位基因静止状态状态是表现型学值得注意之一，cHER2+ BC 的每种变异里都有一类细胞会通过微小表现型学值得注意，负责的确保与方面，如 CSCs。表现型学多的集性涡轮机不一定完全相同分子结构设计变异，二种不一定完全相同的 CSCs 发挥主导作用以每种 cHER2+ BC 变异里：更为具凋亡活性的暗示 ALDH 的粘液的集 CSC 和静止状态的更为具肆虐性的暗示 CD44+CD24-/low 致病特异性的在在充质的集 CSC。这种冲突一共由此可知共由此可知现象说明发挥主导作用一协力的平衡途径监督二种 CSCs 自我更为取而代之和变异，与 BC 的分子结构设计变异比如说。cHER2+ BC 的各个分子结构设计变异里首歌曲妥凤类药物尖锐的粘液 CSCs（E-CSCs）和首歌曲妥凤类药物病毒性的在在充质 CSCs（(M-CSCs）生产量不一定完全相同。偏高 claudin/cHER2+和二阶/cHER2+变异涵盖更为多首歌曲妥凤类药物病毒性的 CD44+CD24-/lowM-CSCs，HER2e/cHER2+变异涵盖更为多首歌曲妥凤类药物尖锐的 ALDH 特征性的 E-CSCs，luminal B/cHER2 变异较 HER2e/cHER2+变异、二阶/cHER2+变异、偏高 claudin/cHER2+变异涵盖更为少的 CSCs，而 luminal A/cHER2 变异里暗示 CSC 徽章的细胞会生产量最偏高。3. E-和 M-CSC 静止状态状态的特性和获得性首歌曲妥凤类药物病毒性的 M-CSC 的集静止状态状态 E-和 M-CSC 的双向转化成由特性完成，EMT/MET 就其微小表现型学变动最似乎由微环境、转录平衡或一些牵头主导作用路径来平衡。E-CSCs 静止状态状态诱发粘液型细胞会，最特指 cHER2+各变异，M-CSCs 静止状态状态诱发在在充质型细胞会，多数 cHER2+变异里少见（如 luminal A/cHER2+、luminal B/cHER2+ 和 HER2e/cHER2+），但在二阶/cHER2+和偏高 claudin/cHER2+变异里常见。如果方面就会显现出更为多小鼠会的集或是在在充质特异性细胞会，当粘液型或在在充质型细胞会前体增生路径正向平衡其等位基因型 E-和 M-CSCs 自我更为取而代之转化时，可引致本应将以粘液型细胞会为主的 cHER2+显现出混合性细胞会群。luminal 源自的 cHER2+变异里的非小鼠会性粘液型细胞会通过 EMT 特异性转化，引致首歌曲妥凤类药物病毒性的 M-CSCs 减缓，这种可能多发生在变异较一比的腺体小鼠会源自的偏高 claudin/cHER2+变异。有确实推测变异较一比的细胞会可通过较重取而代之编程的集的去变异共由此可知现象获得 CSC 形态，大量细胞会通从前变异转化被选为 CSC 的集静止状态状态的似乎性和比起与 CSC 的传代次数负相。上述病毒性系统都可在首歌曲妥凤类药物疗程的 cHER2+ BC 的 CSCs 里显现出，负责细胞会特性的微小表现型学屏障的机能减少在不一定完全相同 cHER2+分子结构设计变异里也发挥主导作用波动，这就暂时了不仅 E-和 M-静止状态状态的 CSCs 生产量会发生波动，而且通过 EMT 或是去变异共由此可知现象诱发 CSC 静止状态状态的偏向也会发生波动。4. cHER2+ BC 里变异仰赖的 CSCs 特性 去变异和较重编程与致病细胞会特性整体就其，随着时在在方面在不一定完全相同分子结构设计变异的 cHER2+ BC 里诱发值得注意，不一定完全相同比起增大 cHER2+ BC 各变异的首歌曲妥凤类药物持续性。换言之上述系统有助于 cHER2+里显现出取而代之克隆，这些克隆有着不一定完全相同的特性、自我更为取而代之的 CSC 的集形态，这种动态波动受限于其微小表现型学程序和每个 BC 变异特异性的等位基因形态。5. 微小表现型学系统 线粒体静止状态状态转化成似乎对 HER2+ BC 细胞会特性更为极其重要，因为一配体线粒体在繁殖发育等位基因的操纵子区域同时负责重置与仰赖性主导作用，使等位基因受制于平衡静止状态状态，如果由微环境里的路径重置，会使非 CSC 和 CSC 的集在在充质细胞会演化成指明的粘液形态，或是非 CSC 和 CSC 的集粘液细胞会减缓在在充质形态。前列腺癌发展处理过程里线粒体的系统变动是细胞会值得注意进化的一个主因，腺体粘液变异细胞会源自的 luminal/cHER2+ BC 的发展需要更为长时在在，需要更为多线粒体从一配体静止状态状态转化被选为安定的操纵子 DNA 整体转录。而原始或是变异较一比的腺体粘液源自的偏高 claudin/cHER2+ BC 或是二阶/cHER2+ BC，若细胞会特异性仰赖特性较超强的线粒体静止状态状态时，则方面似乎更为快。4 种假说描述了 CSC 涡轮机的首歌曲妥凤单受体质发病毒性：(1) 特异等位基因操纵子的一配体平衡，使有着特性的细胞会迅速去变异被选为小鼠会的集细胞会，使二阶/HER2+细胞会较 luminal/HER2+细胞会更为易对完全相同的刺激诱发不一定完全相同的催化。(2) 至少二阶/cHER2+里一些非小鼠会的集的粘液细胞会会较慢转化被选为 M-CSC 的集的去变异静止状态状态，当微环境里发挥主导作用其会 EMT 的值得注意路径时，能更为迅速的转化被选为首歌曲妥凤类药物病毒性的 M-CSC 的集静止状态状态，远快捷于 luminal/cHER2+。（3）获得更为加安定的 M-CSC 特异性确实要仰赖持续的 EMT 演化成路径，如果不够路径，M-CSCs 似乎会共由此可知引转完粘液的集特异性，除非发挥主导作用其它的微小表现型学变动。(4) 二阶/cHER2+和 luminal/cHER2+含不一定完全相同生产量的 CD44+小鼠会，小鼠会的粘液特异性等位基因有着一配体线粒体结构设计，所以首歌曲妥凤类药物停用后，小鼠会可迅速去变异转化被选为 CD24+凋亡性的粘液细胞会静止状态状态。通过重置自增生路径环 M-CSCs 能安定确保其在在充质静止状态状态不变，脱离对旁增生其会 EMT 路径的仰赖，这种可能在偏高 claudin/cHER2+变异里可共由此可知发生， 通过 DNA 主因转录使极其重要粘液等位基因沉默，从而持续保持安定的在在充质静止状态状态，即便多次对立后仍可表现型。特性较一比的 DNA 过转录静止状态状态和整体可塑的平衡静止状态状态线粒体，在 cHER2+各变异在在一共由此可知，在个体里也会以不一定完全相同比起一共由此可知，这使得 cHER2+ BC 内的值得注意微小表现型学变动更为加复杂。6. 表现型学系统 除了微小表现型学多的集性可以其会首歌曲妥凤类药物病毒性另有，之另有的表现型学病毒性系统也可以因素细胞会，如果表现型学等位基因引致首歌曲妥凤类药物病毒性的 M-CSC 的集静止状态状态减缓，就会减缓 cHER2+ BC 里 CSC 涡轮机的值得注意。cHER2+里涵盖不一定完全相同的亚克隆，亚克隆除了装载基础等位基因另有还似乎装载其它获得性等位基因，后者引致显现出首歌曲妥凤类药物病毒性，病毒性克隆大大繁殖被选为致病细胞会群的主导所含。例如单细胞会原位分析能推测 HER2 等位基因倍增的频度和结构设计，同时还能推测极其重要伴随涡轮机等位基因如 PIK3CA 在化学疗法前后的显著波动。确实化学疗法能显著因素 HER2+表现型学的多的集性，主要通过 PIK3CA1 等位基因细胞会的必需来实现，这类细胞会在疗程前所九成生产量相当大。PIK3CA 重置等位基因上会与 HER2 类似物药剂病毒性就其，它能促使细胞会去变异被选为多能小鼠会的集静止状态状态并倡导细胞会在在转化成，从而其会腺体值得注意，这种必需仰赖化学疗法或是微环境压力，似乎会大大加速中风和转移，因为它变动了初始 cHER2+ BC 的特异性并诱发抵抗 HER2 疗程病毒性的 M-CSC 的集静止状态状态。CSCs 及其祖先细胞会有着一协力的等位基因，luminal 向二阶变异转化成里内细胞会值得注意显著减缓，这推论了表现型学和微小表现型学值得注意在 CSC 水平一协力因素的方面。总的来说，以表现型学和 CSC 进一步将的 BC 收尾性数学方法，在描述值得注意时常常互相抗拒，但如果将 CSC 静止状态状态作为里轴生态学形态或是微小表现型学与不一定完全相同的等位基因静止状态状态综合性便考虑时，则不必互相抗拒。有着特性的微小表现型学平衡线粒体静止状态状态以及内细胞会值得注意对变异的仰赖比起，都可以转化为取而代之的等位基因波动怎的集诱发取而代之的 CSCs 和不一定完全相同变异的子代细胞会，进而引致细胞会值得注意，这种可能发生于 cHER2+ BC 各变异的共由此可知专书里。一般来说个体里平衡的微小表现型学静止状态状态似乎会诱发更为加多的集性的等位基因暗示的系统，引致首歌曲妥凤类药物必需下较慢方面，涡轮机多迭代微小表现型学一般来说的等位基因暗示的系统。cHER2+ BC 里 CSCs 就其的内值得注意对疗程的因素首歌曲妥凤类药物是目前唯一能同时类似物粘液型细胞会和粘液型 CSCs 的致病，这使得由上而下疗程更为动乱。如果能杀死 HER2+粘液细胞会和 HER2+的 E-CSC，则含首歌曲妥凤类药物的疗程获利减缓，如果高含量首歌曲妥凤类药物病毒性的非 CSC 在在充质细胞会和 M-CSCs 的 cHER2+变异，或是初始特异性变动偏向减缓的，那么首歌曲妥凤类药物疗程催化会不好。

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总编： 张莹